הרפובליקנים בממשל האמריקאי לא פספסו את ההזדמנות לנגח את ממשל אובמה והתגובות לא היו עדינות. יו"ר בית הנבחרים האמריקאי מטעם המפלגה הרפובליקאית, ג'ון ביינר אמר "ההסכם ייתן לטהרן זמן ומרחב להגיע לסף ייצור פצצה גרעינית".
המועמד הרפובליקני לנשיאות ארצות הברית, ריק סנטרום אמר כי "ההסכם מחזק את איראן וזו כניעה קטסטרופלית של ממשל אובמה". חיזק אותו, הסנאטור הרפובליקני בוב קורקר, שאמר כי המסמך "נותן חסות ראשית לטרור והקלת הסנקציות תזרים לו מזומנים". בנוסף הוא אמר כי "האיום על ארצות הברית ובעלות בריתה ילך ויגדל".
הגדיל לעשות, המועמד הרפובליקני לנשיאות, לינדסי גרהם שהזהיר מפני תוצאות ההסכם וכינה אותו "גזר דין מוות לישראל". העיסקה רק תחמיר את המצב: "זהו צעד מסוכן ובלתי אחראי שלא נראה כמותו במזרח התיכון". לטענתו, "ברק אובמה וג'ון קרי גילו נאיביות מסוכנת. הם לקחו את הדברים לרמה אחרת וסנטור שתומך בהסכם יצביע בעד מירוץ חימוש במזרח התיכון".
מנגד, שרת החוץ הטורקית ברכה על ההסכם ואמרה כי "יישום מלא של העסקה הגרעינית בין איראן וששת המעצמות הוא בעל חשיבות רבה לשלום, לביטחון וליציבות באזור".
ובצד הישראלי-אמריקאי, שגריר ישראל באו"ם, רון פרושאור התייחס להסכם שנחתם ואמר: "האיראנים קמו היום לשחר של יום חדש. הוא דומה מאוד לשחר של היום הישן, שגם בו הם היו מדינה דתית פנאטית הרוצה בהשמדת עם אחר ופועלת נמרצות להפצת ומימון טרור בכל העולם".
עוד הוא הוסיף: "בשחר של היום החדש הם יכולים להשען אחורה בנוחיות ולהמשיך לפעול ברווחה ובאין מפריע, עם חיוך רחב על הפנים. מחר, כל שאר העולם ישלם את המחיר".
נשיא איראן, חסן רוחאני, אמר בנאום בשידור חי ששודר בטלוויזיה האיראנית: "ההסכם יפתח פרק חדש של שיתוף פעולה עם העולם החיצון לאחר שנים של סנקציות". הוא הוסיף: "היום הוא הסוף למעשי העריצות נגד האומה שלנו והתחלה של שיתוף פעולה עם העולם. זו עסקת גומלין, אם המעצמות ידבקו בה, האומה האיראנית תמיד תעמוד בהבטחות ובהסכמים עליהם התחייבה".
גם בטוויטר הוא הגיב וצייץ באופטימיות: "היום הוא פרק חדש בפיתוח ובצמיחה של איראן היקרה. יום בו הנוער שלנו יכול לחלום שוב על עתיד טוב יותר".
התרעות פיקוד העורף