המחקר, שפורסם בסוך אוקטובר בכתב העת Nature Cell Biology, חושף כיצד תאים מרככים באופן זמני את הגרעין שלהם לאחר נזק ל-DNA. זה מאפשר לסיבים מהשלד הפנימי של התא לדחוף ולמשוך את הגרעין, וליצור תנודות זעירות בצורתו שמטלטלות את תוכנו.
כיצד DNA שבור מוצא את ההתאמה שלו?
ה-DNA שלנו ניזוק מדי יום מגורמים שונים כמו אור אולטרה סגול ועד לתהליכים מטבוליים המתרחשים בתוך התאים שלנו. אם נזק זה אינו מתוקן כראוי, הוא יכול לגרום לשינויים קבועים בגנום ולתרום להזדקנות, לסרטן ולמוות תאי.
לכן, התאים פיתחו מנגנונים מתוחכמים לתיקון ה-DNA שלהם. אלה כוללים תהליך הנקרא רקומבינציה הומולוגית, אשר מתקן שברים חמורים במיוחד שבהם שני גדילי הסליל הכפול של ה-DNA נותקו.
כדי לתקן סוג זה של שבר במדויק, ה-DNA הפגום חייב לאתר עותק שלם של אותו רצף, בדרך כלל על פיסת DNA שהועתקה לאחרונה. זה מציב בפני התא אתגר גדול: מציאת רצף תואם אחד בין מיליארדי אותיות ה-DNA הארוזות בתוך הגרעין. לאחר שנמצאת ההתאמה, ה-DNA השלם משמש כתבנית, המאפשרת לתא להחליף את המידע הגנטי החסר או הפגום.
תהליך תיקון זה חשוב במיוחד בסרטן. תאי סרטן רבים מתחלקים במהירות ויש להם DNA לא יציב, מה שגורם להם לצבור נזק. לכן הם יכולים להפוך תלויים מאוד בתיקון DNA כדי לשרוד - תלות שחלק מטיפולי הסרטן נועדו לנצל. הבנת האופן שבו תאי סרטן מתקנים את ה-DNA שלהם, ומציאת דרכים לשבש אותו, עשויה לחשוף אפשרויות חדשות לטיפול.
שחרור הגרעין מהכלוב
במצב תקין, גרעין התא מוקף ב"כלוב" נוקשה, המורכב מסיבים של חלבון הנקרא וימנטין (vimentin). מבנה מגן זה מסייע לגרעין לשמור על צורתו ולעמוד בפני לחצים פיזיים. במחקר החדש, גילו החוקרים כי נזק ל-DNA מעורר שרשרת אירועים המובילה לפירוק זמני של כלוב זה.
ראשית, אנזים בשם αTAT1 מבצע שינוי כימי במיקרו-צינוריות (microtubules) – סיבים המהווים חלק מהשלד הפנימי של התא. המיקרו-צינוריות שעברו שינוי משמשות כמעין מסילות, שלאורכן משונעים חלקים מכלוב הווימנטין הרחק מהגרעין. כאשר תמיכה מגנה זו מתרופפת, הגרעין הופך לרך וגמיש יותר. בשלב זה, אפילו תנועות קלות של המיקרו-צינוריות יכולות לדחוף ולמשוך את הגרעין בעדינות, דבר הגורם לעיוות צורתו ולטלטול תוכנו.
חשוב מכך, המחקר הראה מדוע תנועה זו משמעותית עבור תהליך תיקון ה-DNA: היא מסייעת ל-DNA הפגום לנוע הלוך ושוב, ובכך מאפשרת לו "לסרוק" מרחב גדול יותר בתוך הגרעין. הדבר מגדיל את הסיכויים לאיתור הרצף התואם הדרוש לביצוע התיקון.
כאשר החוקרים הסירו גנטית את האנזים αTAT1 מהתאים, הדבר מנע את השינויים במיקרו-צינוריות שבדרך כלל מגיעים לאחר נזק ל-DNA. ללא αTAT1, הגרעין נותר נוקשה יותר וה-DNA הפגום היה פחות מסוגל לחפש רצף תואם. בעקבות זאת, רקומבינציה הומולוגית הפכה פחות יעילה, החלו להצטבר שברים שלא תוקנו, ותאים מושפעים עצרו את מחזורי חלוקת התאים שלהם.
"מה שהופך את αTAT1 למעניין הוא שתאים יכולים לשרוד בלעדיו בתנאים רגילים, אך הופכים תלויים בו הרבה יותר כאשר הם נמצאים תחת לחץ מנזק ל-DNA. חסימתו עשויה להוות אופציה להפוך חלק מתאי הסרטן לרגישים יותר לטיפולים קיימים", הסבירה פרופסור גודיניו.
עם זאת, החוקרים מדגישים כי אפשרות זו עדיין נמצאת בשלב מוקדם של מחקר. נכון לעכשיו, אין תרופה מתאימה שיכולה לעכב αTAT1 למטרה זו, ויש צורך במחקר נוסף כדי לזהות אילו סוגי סרטן תלויים במסלול ולקבוע אם ניתן לכוון אותו בצורה בטוחה ויעילה. הצוות מתכנן כעת לחקור כיצד מסלול זה פועל באורגניזמים חיים, וגם יבחן אם סוגים מסוימים של שברים דו-גדיליים של DNA תלויים יותר בתהליך זה מאחרים.
הממצאים מאתגרים את התמונה הסטטית לרוב של ביולוגיה המוצגת בספרי לימוד. הם מראים שתיקון DNA הוא תהליך דינמי המעוצב לא רק על ידי מולקולות, אלא גם על ידי תנועה וכוחות פיזיקליים הפועלים בתוך התא.
מחבר המחקר, ד"ר סם וואליס, חוקר פוסט-דוקטורט ומנהל מתקן מיקרוסקופיה במכון הסרטן בארטס, אמר: "סיפור זה מדגים כיצד התבוננות בביולוגיה של התא בזמן אמת יכולה להניע תגליות חדשות. זה מראה שתהליכים ביולוגיים אינם רק מסלולים מולקולריים, אלא שתאים עוברים גם שינויים מכניים ופיזיים הממלאים תפקיד מהותי באופן תפקודם. תקוותנו היא שניתן יהיה לנצל הבנה חדשה זו יום אחד באופן טיפולי כדי לשפר טיפולים קיימים ולשפר את תוצאות המטופלים".
התרעות פיקוד העורף