במרכז הסרט עומדת ג'יל, צעירה שאחותה איזבל היא גם חברתה הטובה ביותר. כבר מילדותן השתיים חולקות זו עם זו כמעט הכל: אהבות ראשונות, תקריות משפחתיות, חלומות, אכזבות וגם את ניסיונותיה של איזבל להתמודד עם מחלה כרונית קשה. הקשר ביניהן מוצג כקרוב במיוחד, אך גם ככזה שמלווה תמיד בידיעה שהזמן המשותף שלהן עלול להיות מוגבל.
עם השנים ג'יל מנסה לבנות לעצמה חיים עצמאיים. היא עוזבת את הבית, לומדת קונדיטוריה בסן פרנסיסקו ומתחילה לעבוד במטבח מקצועי ותובעני. לצד הקריירה היא מתנסה בדייטים ובמערכות יחסים, כאשר איזבל ממשיכה להיות האדם הראשון שאליו היא פונה בכל אירוע משמעותי. אלא שלאחר אובדן אחותה, ג'יל אינה מצליחה להיפרד מההרגל ומהקשר ביניהן. היא ממשיכה להתקשר למספר הטלפון של איזבל ולהשאיר לה הודעות קוליות, כאילו השיחה ביניהן עדיין יכולה להימשך.
הסרט נוגע גם בשאלת הגבול שבין קרבה לחדירה לפרטיות. וס לומד להכיר את ג'יל דרך שיחות שלא נועדו לאוזניו, ולכן הקשר שנוצר ביניהם מלווה מראש בבעיה מוסרית. מצד אחד, הוא מגלה בה צדדים רגישים וכנים שאנשים בדרך כלל מסתירים בתחילת מערכת יחסים. מצד אחר, היא אינה יודעת שהוא כבר מכיר פרטים אינטימיים מחייה. המתח הזה מעניק לעלילה הרומנטית רובד מורכב יותר מהמפגש המקרי המקובל בסרטים מסוג זה.
גם המעבר בין הכאב על מותה של איזבל לבין הסיטואציות הקלילות אינו תמיד חלק. ברגע אחד הסרט עוסק באובדן ובמחלה, וברגע הבא הוא עובר לבדיחה על דייט כושל או על חיי העבודה. עם זאת, השילוב הזה משקף במידה מסוימת את החיים עצמם: האבל אינו מבטל את הרגעים המצחיקים, המביכים או היומיומיים, ולעיתים כולם מתקיימים במקביל.
"ההודעות של איזבל" אינו סרט שמנסה להמציא מחדש את ז'אנר הקומדיה הרומנטית. מסלול העלילה מוכר למדי, וחלק מן התפניות ניתנות לחיזוי. כוחו נמצא דווקא בקשר שבין שתי האחיות ובשאלה כיצד ממשיכים לדבר עם אדם שכבר איננו. הסרט מצליח להזכיר כי פרידה אינה תמיד רגע חד וברור, אלא תהליך ממושך שבו לומדים בהדרגה לשמור את הזיכרון מבלי לעצור את החיים.
זהו סרט רומנטי ורגיש שמתאים לצופים שאוהבים סיפורים המשלבים אהבה, משפחה והתמודדות עם אובדן. הוא עשוי לעורר דמעות, אך לצד העצב יש בו גם חמימות, הומור ותקווה. יותר משהוא עוסק במציאת בן זוג חדש, הוא עוסק באפשרות ליצור התחלה חדשה מבלי למחוק את מי שאהבנו בעבר.