בשלב השני מופיעה פריחה על העור והריריות. הפריחה לרוב אינה מגרדת, והיא עשויה להופיע במקום שבו התרפא הנגע הראשוני. הפריחה מופיעה כנקודות חומות־אדומות נוקשות על כפות הידיים והרגליים, או במקומות נוספים בגוף. לעתים הפריחה בהירה מאוד וקשה להבחין בה. בנוסף עלולים להופיע חום, בלוטות לימפה נפוחות, גרון כואב, נשירת שיער, כאבי ראש, איבוד משקל, כאבי שרירים ועייפות. הסימנים והתסמינים של סיפיליס משני יחלפו, אולם בלי טיפול המחלה תתקדם לשלב האחרון.