גרורות – התהליך שבו גידול מתפשט בגוף – הן הגורם לרוב מקרי המוות מסרטן. הקבוצה לחקר גרורות מוחיות במרכז הלאומי הספרדי לחקר הסרטן (CNIO) חקרה את השלבים המוקדמים ביותר שבהם תאים גרורתיים מתבססים באיברים מרוחקים, וגילתה שלב חולף שבו "זרעים" גרורתיים אלו פגיעים במיוחד.
עם זאת, נכון לעכשיו הדבר אינו אפשרי, שכן אין בנמצא בדיקות אבחון המסוגלות לזהות מיקרו-גרורות, וגם לא סמנים ביולוגיים המאפשרים לזהות באופן אמין מטופלים הנמצאים בסיכון. אך הגילוי של שלב שבו "זרעי הגרורות" פגיעים "פותח חלון הזדמנויות לתקוף את המחלה בטרם יופיעו תסמינים", אמר ואליינטה. "זוהי תחילתו של המרוץ למניעת גרורות".
המחקר קובע: "ממצאים אלה חושפים את קיומו של שלב הסתגלותי – שלא היה מוכר קודם לכן – במהלך ההתיישבות הגרורתית, ומזהים נקודות תורפה שניתן לנצל כדי למנוע את התקדמותן של גרורות במוח ואת הישנות המחלה".
"השהיה בשגשוג": שלב שבו המיקרו-גרורות פגיעות
המחקר החדש גילה כי תאי הגידול ששורדים נכנסים לתקופה שהחוקרים מכנים "השהיה בשגשוג" (proliferative pause). בשלב זה, התאים הגרורתיים מחפשים דרכים לשרוד בסביבה החדשה וזונחים באופן זמני את התנהגותם התוקפנית.
המחקר התמקד בגרורות במוח, אם כי החוקרים משערים כי השלב הפגיע שזיהו עשוי להיות משותף לתהליך הגרורתי באופן רחב יותר, ומתכוונים לבדוק זאת במחקרים עתידיים.
מטרות מולקולריות של תרופות שכבר אושרו לשימוש
המחקר מתאר את המנגנון המולקולרי העומד בבסיס תקופה זו של חוסר-פעילות יחסי, וכן דרך לחסום אותו, כך שתאים בגרורה ראשונית (מיקרו-גרורה) לא יוכלו להסתגל לסביבה החדשה – וכתוצאה מכך ימותו.
בנוסף לעבודה הניסויית בעכברים, הקבוצה של ואליינטה אימתה את הממצאים באמצעות רקמות אנושיות שהתקבלו משני קונסורציומים מחקריים מובילים. אחד מהם היה קונסורציום PEACE הבריטי, שהוא מאגר של דגימות גידולים שנלקחו ממטופלים לאחר מותם. מאגר זה התגלה כבעל ערך רב במיוחד, שכן נתיחות לאחר המוות הן הדרך היחידה לזהות מיקרו-גרורות.
"הודות ל-PEACE, יכולנו לחקור גרורות שלא התגלו אצל המטופלים משום שהיו קטנות מכדי להיראות בבדיקות. יש לכך ערך רב בפני עצמו, שכן לראשונה יכולנו להעריך את הפרופיל המולקולרי של מיקרו-גרורות אנושיות בשלב שבו הן מתיישבות במוח", אמר ואליינטה.
לאחר אימות המנגנונים המולקולריים שהתגלו בעכברים באמצעות דגימות שנלקחו ממטופלים, החל הצוות מ-CNIO לבחון טיפולים בדגימות אנושיות חיות במסגרת הקונסורציום הספרדי RENACER (הרשת הלאומית לגרורות מוחיות), שהוקם על ידי מנואל ואליינטה בשנת 2021. פעילות RENACER מתבססת על תרומת רקמה גרורתית מצד מטופלים – רקמה שהוסרה במהלך ניתוח נוירוכירורגי – כך שהדגימות מגיעות מגרורות שכבר התפתחו במלואן.
רלוונטיות קלינית למניעת הישנות המחלה לאחר ניתוח
בשלב מאוחר יותר של המחקר, הצוות הראה גם כי התהליכים המולקולריים המתרחשים בשלב הרגיש של מיקרו-גרורות דומים לאלו המצויים בחזית ההתקדמות – או "חזית הפלישה" – של גרורות מבוססות; זאת במיוחד בתאים גרורתיים המתפשטים על ידי היצמדות לדפנות כלי הדם המקיפים את הגרורה. משמעות הדבר היא שלמחקר עשויות להיות השלכות גם על מניעת הישנות המחלה לאחר ניתוח.
"המחקר הקודם שלנו הצביע על כך שהמנגנונים התאיים המעורבים בהתחלת תהליך הגרורתיות פעילים גם בחזיתות הפלישה של גרורות מבוססות", הסביר ואליינטה.
כעת, ממצא זה אושש. "אנו יכולים לעצור את חזיתות הפלישה של גרורות אנושיות באמצעות תרופות היעילות נגד 'עצירת השגשוג'", אמר ואליינטה. הוא הוסיף: "ממצא זה מרמז כי אנחנו יכולים לשנות את נקודת המבט על הבעיה ולבחון טיפולים מונעים במצב בעל רלוונטיות קלינית, שבו כיום אין אסטרטגיה טיפולית ברורה: מניעת הישנות המחלה לאחר ניתוח".
ניסויים קליניים בטווח הבינוני
היעד של קבוצת CNIO לטווח הבינוני והארוך הוא להתחיל בניסויים קליניים כדי להעריך את יעילותן של התרופות הנבדקות במניעת גרורות מוחיות. בשלב זה, החוקרים מתמקדים בעבודת ההכנה הנדרשת כדי לקבוע איזו שילוב של התרופות שבשימוש מניב את התועלת הטיפולית הגדולה ביותר.
הקבוצה של ואליינטה פועלת גם לזיהוי סמנים ביולוגיים (ביומרקרים) שיאפשרו לזהות מיקרו-גרורות – כאלו שאינן ניתנות לזיהוי כיום באמצעות השיטות הקיימות. "השילוב בין סמנים ביולוגיים לבין תרופות היעילות נגד מיקרו-גרורות נועד למנוע את התקדמותן לשלב שבו הן גורמות להשלכות קליניות עבור המטופל", אמר.
התרעות פיקוד העורף