ראיסי הקדיש תשומת לב מיוחדת במהלך הקריירה שלו לנושא הגרעין. במהלך מערכת הבחירות הוא הקפיד להדגיש את תמיכתו בהסכם הגרעין ובחזרה אליו על פי התנאים שהציבה איראן. מוחמד זריף, שר החוץ בממשל האיראני היוצא, מיהר להצהיר כי המשא ומתן על חידוש הסכם הגרעין צפוי להסתיים עוד בתקופת כהונתו של הנשיא הנוכחי או לכל המאוחר באמצע אוגוסט. בתוך כך, חסן נסראללה, מנהיג חיזבאללה, שיגר ברכה חמה לנשיאה הנבחר של איראן ראיסי ותאר אותו כ"מגן" נגד ישראל ו"תוקפנים אחרים".