החוקרים לא יודעים בשלב זה מה הסיבה לכך, אך השערה אחת גורסת כי טסטוסטרון ואסטרוגן משפיעים על הרצפטורים של המערכת החיסונית בדרכים שונות. יחד עם זאת, מחקר העכברים לא תומך בקשר בין הורמוני מין לבין חולי, אך מחקרים אחרים כן תומכים בכך. מחקרו של קליין מ-2015 על תאים אנושיים, למשל, מצא כי תרכובות מבוססות אסטרוגן הקשו על נגיף השפעת להדביק את הדגימות. על פי תאוריה אחרת, שהתקבלה ממחקר מ-2010 באוניברסיטת קיימברידג', גברים התפתחו כך שתהיה להם מערכת חיסונית חלשה יותר, בגלל נטייתם לקחת סיכונים. באשר ל"שפעת של גברים", יתכן שהדבר קשור לגורמים אחרים. לפי מספר מחקרים, גברים נוהגים פחות לשטוף את ידיהם, וכן פחות נוהגים ללכת לרופא, לפחות בארה"ב.